Alcohol, tabaco, marihuana, y la respuesta inmunológica ante el COVID-19

Edición Especial Multimedia LaSalud.mx, México Frente al Coronavirus COVID-19

LaSalud.mx .- El siguiente artículo, es parte de una serie de la Edición Especial Multimedia de la Revista LaSalud.mx “México Frente al Coronavirus COVID-19”, con reportajes, entrevistas y colaboraciones especiales con los más connotados especialistas sobre las diversas áreas de la medicina; ciencia,  economía, seguridad, sociedad civil, religión, el arte y la cultura; quienes nos ofrecerán de propia voz, a través de sus teclados y dispositivos electrónicos; sus vivencias, opiniones y consejos ante la pandemia que azota a la humanidad en este inicio del  20-20, en donde nunca, como hasta ahora, estuvo tan estrechamente conectada la humanidad a través del internet y sus amplias redes.

Estamos seguros que esta Edición Multimedia de constante actualización será de gran ayuda para todos nosotros, ya que, si el problema es de Todos, en la solución cabemos Todos.

Alcohol, tabaco, marihuana, y la respuesta inmunológica ante el COVID-19

Por: Oscar Prospéro García, Médico Cirujano, Maestro en Psicología, Doctor en Neurociencias, Terapeuta Cognitivo Conductual. Laboratorio de Cannabinoides, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, UNAM.

El presente trabajo se desarrolló con el apoyo del Donativo IN218620 de DGAPA- PAPIIT-UNAM.

LaSalud.mx .- La adicción a sustancias es un problema de salud pública en México y en el mundo. Se estima que el 10.3% de la población mexicana en edades entre 12-65 años ha consumido al menos una vez en la vida alguna droga de abuso (ENCODAT 2016-2017).

No es objetivo de esta breve revisión hablar de las adicciones, sino del efecto que producen las sustancias de abuso más usadas, en el sistema inmunológico. La pertinencia es más que obvia, ya que el confinamiento puede propiciar que aumente el consumo de alcohol, de tabaco y de marihuana, y potencialmente de otras drogas también.

En un artículo publicado apenas el 20 de abril de este año, se mostró que, en la República Dominicana, en Holanda, Dinamarca y Las Filipinas, la muerte de los hombres por COVID-19, era de 2.8, 2.1, 1.9 y 1.8 por cada mujer (Sharma et al., 2020). Los autores sugieren varias razones por las que esta diferencia ocurra, entre ellas que los hombres consumen más sustancias de abuso, v. gr. alcohol y tabaco que las mujeres. Es cierto que hay otros agravantes, pero aquí sólo quiero puntualizar la participación del alcohol, el tabaco y la marihuana sobre la respuesta inmunológica y por lo mismo sobre la vulnerabilidad a infectarse de COVID-19.

El SARS-CoV-2 y la tormenta de citocinas. De los efectos que se han descrito que induce el SARS-CoV-2, generador de la enfermedad COVID-19 (COrona VIrus Diciembre 2019) es la tormenta de citocinas. Ésta consiste en una elevada respuesta de citocinas pro inflamatorias debido a la sobre activación de la respuesta inmune innata, que puede conducir a la muerte. Esta tormenta de citocinas se ha observado cuando un patógeno muy virulento invade el cuerpo humano. Por ejemplo, en la gripe aviaria y la influenza, puede ocurrir esta vigorosa respuesta, la cual termina dañando diversos órganos del cuerpo, incluidos los pulmones, llevando a la mayoría de los pacientes en esta situación a la muerte (Tisoncik et al. 2012). Un estudio reciente muestra que el COVID 19 produce esta tormenta de citocinas y que, dentro de ellas, la IP-10, MCP-3 e IL-1ra fueron predictores de gravedad y muerte (Yang et al., 2020)

¿Cómo las sustancias de abuso pueden facilitar o reducir la tormenta de citocinas?

El Alcohol. Varios estudios han mostrado que el consumo de sustancias de abuso, incluido el alcohol, induce una respuesta inflamatoria en el paciente. En estudios en los que se evalúa la respuesta aguda al alcohol, se ha observado que reduce la producción de citocinas pro inflamatorias, como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa, siglas en inglés), la interleucina 1 (IL-1) beta y la IL-6, pero el uso prolongado, como en el trastorno por uso de alcohol (TUA), incrementa estas citocinas (Crews et al., 2017). Asimismo, se ha mostrado que el TUA vuelve susceptibles a los usuarios a infecciones pulmonares, ya que aumenta la expresión del factor de crecimiento transformador beta (TGF beta, siglas en inglés), el cual es un inhibidor del crecimiento de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas y generador de fibrosis (Gálvez-Gastelum et al., 2004) y por que disminuye el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, siglas en inglés) (Crews et al., 2007). Estos cambios se asocian a una reducción de la barrera alveolar/epitelial y a una reducción de la respuesta de macrófagos alveolares y la facilitación de infecciones que producen neumonía. Esta condición es conocida como el pulmón del alcohólico (Crews et al., 2007). Yen et al., (2017) determinaron que la concentración de citocinas en la sangre de pacientes que reunían los criterios de TUA, cuando fueron sometidos a un periodo de abstinencia y comparó la abstinencia inmediata vs. la abstinencia después de 4 semanas era diferente. Así, mostró que en el primer día de abstinencia prácticamente todas las citocinas pro inflamatorias estaban aumentadas. Cuatro semanas después los niveles eran comparables con los de los controles no adictos.

El aumento de citocinas periféricas aumenta las del cerebro. Por ejemplo, se ha mostrado que el TNF alfa periférico promueve su producción en el cerebro, por la microglía. El TNF alfa cerebral interfiere con los transportadores de glutamato, lo que hace que este neurotransmisor esté en mayor cantidad en el espacio sináptico y por más tiempo, aumentando el riesgo de muerte neuronal por excitotoxicidad (Fine et al., 1996; Miller et al, 2013). Varios estudios han sugerido que el aumento de citocinas periféricas en el humano interfiere con los procesos

cognitivos (Coppens et al., 2019). A pesar de que estos hallazgos son interesantes per se, lo que ahora nos interesa es que el alcohol aumenta la expresión en sangre de las citocinas pro inflamatorias, contribuyendo a aumentar la susceptibilidad a desarrollar una tormenta de citocinas si la persona se infecta de El SARS-CoV-2 y consecuentemente a aumentar el riesgo de un desenlace fatal.

El Tabaco. A pesar de que hay estudios controversiales del efecto del tabaco sobre el sistema inmunológico, hay estudios que documentan un aumento de la respuesta inmunológica mientras que otros muestran una reducción, el resultado es que el tabaco afecta la respuesta inmunológica. Asimismo, la nicotina, como en los cigarros electrónicos (e-cig) afecta la respuesta inmunológica. La diferencia es que en el tabaco hay una enorme cantidad de compuestos además de la nicotina, que pueden ser las moléculas que alteran al sistema inmunológico y no la nicotina, como lo sugiere el e-cig. Así que, aquí me referiré a ambos, como estímulos separados que pueden afectar la respuesta inmunológica inducida por el SARS-CoV-2.

Fumar tabaco induce una activación de la células epiteliales e inmunológicas, que a su vez liberan citocinas pro inflamatorias y estas promueven la activación de neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y células dendríticas (Yanagita et al., 2012). Este aumento es dosis dependiente (cuánto se fuma al día) y el uso prolongado (años de uso). Estudios hechos en células epiteliales de bronquios humanos en cultivo (células NCI-H292) mostraron que el humo del tabaco (usaron cigarrillos marca Marlboro) indujo la muerte de estas células en aproximadamente un 40%. Asimismo, se detectó que la liberación de citocinas pro inflamatorias aumentó en comparación a los controles, v.gr. IL-1beta, 13.5 pg/107 células de los controles vs las expuestas a humo de tabaco que tuvieron 133.6 pg/107 células. De IL-6 la relación fue 11.8 vs 65.5 pg/107 células, sugiriendo que el tabaco facilita la expresión de estas citocinas pro inflamatorias (Leigh et al., 2018).

En otro estudio evaluaron la expresión de citocinas pro inflamatorias, que incluyeron TNF alfa, IL-4, IL-5, IL-6, e interferón (IFN) alfa, en voluntarios no fumadores (8 mujeres y 8 hombres) que estuvieron expuestos a humo de tabaco en un nivel que semejaba la cantidad que se tiene en un bar. Este ambiente se propició en el laboratorio de los investigadores y los voluntarios no fumaron directamente

(fumadores pasivos). Las concentraciones de cotinina (metabolito de la nicotina) en sangre y en orina se elevaron significativamente después de una hora de exposición. Los resultados mostraron que los hombres elevaron todas las citocinas evaluadas y las mujeres también todas, menos TNF alfa e IL-4 (Flouris et al., 2009). Este efecto sobre las citocinas se prolongó hasta 3 horas después de haber terminado la exposición al tabaco. Asimismo, Karimi et al. (2006), mostraron que fumar cigarrillos también aumenta la IL-8, la cual se ha asociado al proceso inflamatorio que acompaña a la fibrosis quística. Enfermedad hereditaria autosómica recesiva que afecta a diversos órganos de la economía y preferentemente al pulmón. Tiene desenlace mortal. Lo importante de mencionar a la IL-8 es porque promueve la inflamación en los pulmones y es aumentada por el tabaco. Estos estudios y otros más que existen en la literatura sugieren que el consumo de tabaco propicia el aumento de citocinas y por lo mismo, puede aumentar la vulnerabilidad a desarrollar una tormenta de citocinas provocada por el SARS-CoV-2.

La Marihuana. La evaluación de citocinas pro inflamatorias en pacientes con un trastorno por uso de cannabis (TUC) y que han usado marihuana hasta por 4 años y medio ha demostrado que prácticamente todas ellas, y en especial IL-1 beta e IL-8 están aumentadas (Bayazit et al., 2017). Es interesante que estas citocinas aumentan la expresión de receptores a cannabis, el CB1R y el CB2R, en células mononucleares de sangre periféricas (Jean-Gilles et al., 2015). El resultado final es que la respuesta inmunológica se deprime. De hecho, prácticamente todos los estudios muestran que moléculas aisladas de la marihuana como el delta-9- tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) reducen la respuesta inmunológica y funcionan como antiinflamatorios (Nichols et al., 2020; Rizzo et al., 2019; Mabou Tagne et al., 2019). Adicionalmente, hay algunos estudios que sugieren que el CBD tiene propiedades que reducen el progreso de la infección en la hepatitis C viral (Lowe et al., 2017). Los macrófagos residentes en los pulmones expresan el CB1R y el CB2R. La activación de estos receptores por cannabinoides sintéticos, como el ACEA (agonista CB1R) y el JWH-133 (agonista CB2R) reducen la liberación de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)-A y VEGF-C y

angiopoyetinas inducidas por el lipopolisacárido (LPS, componente de la membrana de bacterias Gram negativas), también conocido como endotoxina. En experimentos hechos en animales, nosotros hemos mostrado que las ratas adultas que son hijas de madres que expusimos a WIN55 212, 2 (agonista sintético del CB1R) durante la gestación tienen una pobre respuesta ante infecciones (Hernández-Cervantes et al., 2019), sugiriendo que las personas cuyas madres fumaron marihuana durante el embarazo sean menos capaces de montar una respuesta inmunológica adaptativa ante el COVID 19.

Finalmente, quiero discutir la escasa literatura acerca de los receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas (PPAR). Esta es una familia de factores transcripcionales que incluyen los alfa, beta/delta y gamma. El PPAR alfa y el gamma han mostrado inhibir la respuesta inflamatoria asociada a la infección viral pulmonar, el primero de manera moderada y el segundo de manera alta (Darwish et al., 2011). El gemfibrozilo, un fibrato que se usa en la clínica para el control de triglicéridos séricos ( y que el genérico se expende a un precio de $167.00 por 14 tabletas de 600mg) activa al PPAR alfa mientras que la pioglitazona y la rosiglitazona de la familia de las tiazolidinedionas (y que se pueden obtener a un precio de $135.00, las 7 tabletas de pioglitazona, en genérico, mientras que la rosiglitazona de patente a un precio de $799.00, las 14 tabletas de 4mg) activan al gamma y con ello reducen la hemoglobina glucosilada y la glucemia, así como el colesterol y triglicéridos (Olmedo Canchola et al., 2004). Sin embargo, lo pertinente en el contexto de las sustancias de abuso es que aparte de estos tres fármacos mencionados, la oleamida, el primer endocannabinoide descrito como inductor de sueño (Cravatt et al., 1995) activa al PPAR gamma (Dionisis et al., 2012). Asimismo, el CBD activa a este receptor (Hegde et al., 2015). Todos estos resultados en conjunto sugieren que los fumadores crónicos de marihuana pueden estar más expuestos a contraer el virus SARS-CoV-2 y progresar a la muerte; mientras que, aquellas personas que no la consumen o lo han hecho muy ocasionalmente pueden beneficiarse de los efectos de los compuestos aislados de marihuana.

Discusión y Conclusiones. Si bien hay otras sustancias de abuso que se pueden discutir, como por ejemplo las sustancias psicoestimulantes como cocaína

y anfetaminas que promueven la respuesta inflamatoria, sólo me he dedicado a discutir muy brevemente los riesgos que implica el consumo excesivo de alcohol, tabaco y marihuana. De acuerdo con la literatura, mientras los primeros pueden facilitar la generación de una tormenta de citocinas inducida por el COVID 19, la marihuana y sus derivados la pueden atenuar. Debido a que una de las respuestas del cuerpo humano inducidas por el COVID 19 es la tormenta de citocinas y esta puede contribuir a que el paciente tenga un desenlace fatal, es deseable que la población en general reduzca y en el mejor de los casos detenga su consumo de alcohol y tabaco. En cuanto a la marihuana, debido a su poder inhibidor de la respuesta inmunológica, es posible que su uso crónico propicie condiciones que faciliten la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, es posible que, en los pacientes infectados, los derivados aislados de la Cannabis como son el delta-9- tetrahidrocannabinol y el cannabidiol sean fármacos que potencialmente coadyuven a reducir la respuesta inmunológica, la tormenta de citocinas y propicien la recuperación de los pacientes. Como el uso prolongado de marihuana reduce la expresión de sus receptores CB1R y CB2R, como he dicho, es posible que en los usuarios crónicos el THC y el CBD no los ayuden, pero en pacientes que no han fumado nunca o sólo lo han hecho en pocas ocasiones, es posible que estos fármacos los ayuden a recuperarse. No olvidar que los fibratos usados para el control de los triglicéridos, así como las tiazolidinedionas pueden funcionar también como coadyuvantes en el tratamiento anti SARS-CoV-2. Considerando que mi especialidad como médico no me autoriza a sugerir el uso de estos compuestos en la clínica, me remito a sugerir su consideración por los expertos.

Así que mi conclusión es de lo más simple. Reducir el uso de estas y otras sustancias de abuso, ya que debilitan nuestra respuesta inmunológica y esto nos puede hacer vulnerables a contraer la infección del SARS-CoV-2 y a desarrollar la enfermedad, COVID 19, que puede comprometer nuestra vida. Sin embargo, el uso de cannabinoides puede coadyuvar a los fármacos que ya se están utilizando para proteger a los pacientes contra el SARS-CoV-2 y facilitar su recuperación.

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